ASPECTOS CLÍNICO-LABORATORIAIS DAS TROMBOFILIAS (revisado em 04-09-17)

 

                ASPECTOS CLÍNICO-LABORATORIAIS DAS TROMBOFILIAS  (revisado em 04-09-17)

 

                Há uma relação muito forte entre episódios de trombose e o estilo de vida. A conjunção entre herança genética e meio am- biente, estilo de vida etc, pode levar a estados trombofílicos. O termo trombofilia surgiu nos meados dos anos 60. Esta terminologia que deveria estar ligado a qualquer situação de trombose, foi ficando cada vez mais atrelada a um grupo de patologias, como segue:

 

                ¤ Deficiência de Anti-trombina III ( AT III)                        ☼ Deficiência de Proteína C (PC)

                ¤ Deficiência de Proteína S-Livre (PSL)                              ¤ Resistência à Proteína C ativada (RPCa) ( Fator V de                                                                                                                      Leiden)

                ¤ Presença de Anticoagulante Lúpico (ACL)                        ¤ Síndrome dos Anticorpos Antifosfolipídios ( AFL)

 

                Atualmente por definição, a “TROMBOFILIA“ é um conjunto de fatores associados ou não, que tornam os indivíduos predisponentes a fenômenos trombo-embólicos. Essas variáveis desencadeiam esses fenômenos, através de uma ou mais vias ligadas ao mecanismo normal da coagulação:

                ¤ pela estimulação das plaquetas,

                ¤ ação sobre o fluxo normal plasmático, permitindo a ativação dos fatores de coagulação.

                ¤ mudanças na atividade fibrinolítica normal,

                ¤ estimulação direta do endotélio, tanto de natureza química, física ou biológica, liberando substâncias estimuladoras da formação de fibrina.

                ¤ deficiências congênitas e mutações.

 

                Para que cada uma dessas variáveis seja considerada fator de risco, a relação causa/efeito deve ser bem estabelecida, evitando-se rotular um paciente como trombofílico desnecessariamente.                 Quatro variáveis necessitam ser consideradas :

                ¤ Temporalidade                                                                                  ¤ Confiabilidade diagnóstica laboratorial

                ¤ Relação clínico-diagnóstica                                                               ¤ Resposta terapêutica satisfatória.

 

                Do ponto de vista fisiopatológico, pode-se dividir os estados trombofílicos em arteriais e venosos, sendo considerados como fatores desencadeantes básicos o fluxo sangüíneo e a atividade plaquetária, como agregação e adesividade.

 

                FATORES DE COAGULAÇÃO  Fator VIII   e/ou  Fator VII 

 

                Um dos capítulos mais extensos da medicina laboratorial, os estudos dos fatores de coagulação em quadros clínicos variam entre polaridades bastante distintas. Os quadros hemorrágicos apresentam deficiências acentuadas e os quadros trombóticos exigem níveis elevados de algum ou alguns fatores de coagulação. Na prática, nos estados trombofílicos, os fatores de coagulação mais frequentemente envolvidos, e por isso mesmo, mais estudados, são os Fatores VII e VIII. Os Fatores VII e VIII  podem ter seus níveis elevados em portadores de defeito genético, em pacientes grávidas pelo aumento da persistência do fragmento 1+2 da protrombina, extremamente sensível à ação do Fator VII, em pacientes que apresentam aumento considerável dos triglicérides pós-prandiais, em pacientes diabéticos ( I ou II), nos quadros tumorais malignos e em doenças auto-imunes.

 

                FIBRINOGÊNIO

 

                O Projeto Procan 2 de estudos em trombofilia demonstrou uma relação direta entre maiores níveis de Fibrinogênio e quadros de trombose. Há porém uma crítica a este estudo, pois sendo o Fibrinogênio uma proteína de fase aguda de processos inflamatórios, situações clínicas intercorrentes podem dificultar um diagnóstico imediato. Estudos tem demonstrado,  que uma vez constatado valores elevados de Fibrinogênio e trombose, por exclusão e por acompanhamento clínico-laboratorial, esta paciente necessita ser submetido a outras dosagens para confirmação de sua persistência em manter níveis elevados do Fibrinogênio.

 

                INIBIDORES ENDÓGENOS

 

                Quadros de trombose em pacientes com menos de 45 anos e em locais pouco frequentes indica a necessidade de se inves-  stigar os níveis de Anti-Trombina III(ATIII), Proteína C, Proteína S-Livre, Resistência à Proteína C ativada  (RPCa) ( Ver Fator V de Leiden) e  pesquisar Anticorpos Antifosfolipídios (AFL). Os AFL formam um conjunto de 5 anticorpos diferentes que podem ser determinados em laboratório: ¤ Anticorpos anti-Cardiolipina (ACA)  (das classes IgG, IgA e IgM), ¤ Anticoagulante Lúpico (ACL)

¤ Anticorpos anti-Fosfatidilserina (das classes IgG, IgA ou IgM), ¤ Anticorpos anti-Beta 2 Glicoproteína I (das Classes IgG e IgM).

¤ Anticorpos anti-Difosfatidilglicerol, que é a matéria prima do VDRL .

                As deficiências de PC, PS e AT III são autossômicas dominantes e tem manifestações clínicas semelhantes. Pesquisas com grande número de indivíduos e por tempo prolongado, que apresentaram trombose de veia profunda (TVP), abaixo dos 40 anos, demonstrou uma relação de 5 a 10 % para deficiência de PC, 5 a 8% para PS e 3% para AT III. A RPCa foi a mais frequente de todas (prevalência de 1:300 na população geral). Esses exames devem ser considerados pelo clínico em pacientes que não apresentam, aparentemente, doenças de base.

                Processos fisiopatológicos mais raros, mas que precisam ser considerados do ponto de vista clínico-laboratorial, são as alterações do Plasminogênio, elevações dos inibidores do fator tissular, impedindo a sua atividade fibrinolítica (de difícil comprovação em laboratórios de rotina). Níveis de Homocisteína são considerados um dos predisponentes importantes de Trombose. Quadros trombofílicos em pacientes com menos de 20 anos que mostraram níveis elevados de Homocisteína sérica, em pelo menos 30% dos casos. Do ponto de vista laboratorial, é necessário lembrar da Lipoproteína (a) - Lp(a), que pode elevar em até 5 vezes as chances de um indivíduo ter   quadros trombóticos, em relação à população geral.    Em geral os analítos acima mencionados têm seus níveis alterados por mecanismos genéticos, mas também por patologias associadas, sendo transitórias e algumas vezes controláveis , com o tratamento dessas patologias desencadeantes , como veremos adiante.

 

                SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDIOS

 

                Como vimos acima o termo AFL representa um grupo de anticorpos como ACA, ACL, Anti-fosfatidilserina, Anti-Beta 2 Glicoproteína I e Anti-Difosfatidilglicerol -VDRL.   A presença desta Síndrome está descrita em certas doenças auto-imunes e em algumas doenças não colagenosas. As classes dos anticorpos podem ser IgG, IgA ou IgM, para o ACA, e Fosfatidilserina, embora deva-se lembrar que o IgM se justificaria pesquisar nos raros casos que se suspeitar a primeira crise trombofílica. O IgA teoricamente estaria ligado aos processos em atividade, mas temos visto muito mais positividade para anticorpos da classe IgG, mesmo em processos em atividade ou não. Quando os anticorpos AFL presentes são anti-Difosfatidilglicerol, o VDRL pode ser Falso- Positivo Biológico. As Síndromes Anti-Fosfolipídios podem ser primárias ou secundárias. Estas geralmente são devidas à neoplasias malígnas.

                O quadro clínico de trombose pode ser prevalente em mulheres de meia-idade, que geralmente no histórico relatam episódios de abortamentos inexplicáveis e casos de trombose em familiares, que pode chegar a 25% dos questionamentos.

               

 

Do ponto de vista clínico, um exame negativo  não afasta definitivamente o diagnóstico. É necessário que o exame seja repetido em tempos diferentes, às vezes com intervalos de até 1 ano, para que o diagnóstico seja definitivo.

               

                  ALTERAÇÕES GENÉTICAS MAIS FREQUENTES

 

                ¤ Fator V de Leiden (FVL)

                ¤ Mutação do gene G 20210 A  da Protrombina (G20210A)

                ¤ Mutação do gene da Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR)

 

                Todas essas mutações estão ligadas a tromboses venosas e arteriais , com exceção da mutação da MTHFR que é mais ligada a risco de doença vascular arterial e aumento dos níveis da Homocisteína.

 

                CONSIDERAÇÕES SOBRE OS ITENS ISOLADOS:

 

                ¤ Anticorpos anti-Beta-2 Glicoproteína I: faz parte do Grupo de AFL e sua presença está mais relacionada a casos de TVP associadas ao LES e mais raramente com outras colagenoses. Raramente positivo em associação com neoplasia malígna.

                ¤ Anticorpos Anti-Cardiolipina (ACA): A Cardiolipina é um fosfolipídio aniônico. A maior parte dos anticorpos ACA reage de forma cruzada com outros fosfolipídios, com exceção do ACL, podendo de certa forma, servir  como teste de triagem para  os demais AFL. Tanto os ACA como os ACL interferem nos testes de triagem da coagulação, sendo causa comum do prolongamento  do Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado-KPTT, muito mais frequente que deficiências de fatores da coagulação.  Existem algumas características clínicas comuns aos pacientes com AFL:

                ¤ Trombose venosa                ¤ Trombose arterial               ¤ Abortos recorrentes         ¤ Trombocitopenia

 

                Dos pacientes com AFL, por volta de 50% tem a forma primária da doença, não associada à doenças sistêmicas. A trombose é a manifestação mais comum da Síndrome e o local da trombose, arterial ou venosa, pode definir quadros com diferentes características clínico-laboratoriais: exemplo as apresentações AFL-ACA, AFL-ACL.

                A apresentação AFL-ACA é mais comum que a AFL-ACL, com proporção de 5:1. A apresentação AFL-ACA está associada`a trombose arterial e venosa, incluindo quadros de TVP e embolia pulmonar (EP), Doenças Coronarianas (DC) e Doenças Cerebrovasculares  (DCV) prematuras.       A apresentação AFL-ACL é mais frequentemente associada à  trombose vascular periférica (TVPer.), trombose mesentérica, renal , hepática, sistema porta e veia cava. A trombose arterial raramente acontece na apresentação AFL-ACL. A associação das duas apresentações AFL-ACA-ACL é um dos maiores riscos de trombose arterial.

                Abortamentos na AFL acontecem no terceiro trimestre da gravidez, devido à trombose placentária, embora mais raramente possam ocorrer no primeiro trimestre.  Aproximadamente 30 % dos pacientes com AFL tem plaquetas abaixo de 100.000 por mL durante o curso da doença. Paradoxalmente apesar dos níveis baixos de  plaquetas esses  pacientes ainda apresentam grande risco de trombose. O cut-off para o início do tratamento é de 50.000 plaquetas por mL, devido ao risco adicional de sangramento. Aproximadamente 60% dos pacientes tem a associação AFL-ACA-ACL e 40% são positivos somente para ACA ou ACL, na proporção 5:1. A AFL pode ser associada ao LES, outras colagenoses, infecção pelo HIV, por outros microrganismos, neoplasias e reações à drogas. No LES 70% dos pacientes podem ter a apresentação isolada ou associada com ACL.

 

                ANTICOAGULANTE LÚPICO – ACL

 

                Além do que já foi visto no item anterior, podemos ver que a detecção do ACL não deve ser baseada em um único teste, principalmente se há presença de um inibidor de fator ou fatores da coagulação, que podem gerar resultados falso-positivos. Assim, a pesquisa do ACL deve ser encarada somente como triagem para detecção da respectiva alteração; posteriormente deve-se excluir o deficit de fatores, confirmar a presença de um inibidor e a caracterização do tipo de inibidor.

                É muito importante a interferência que a heparina e os anticoagulantes orais possam produzir sobre os resultados. Confirmações de testes só devem ser feitos após 2 semanas da suspensão dos anticoagulantes orais e 72 horas após a suspensão da heparina.

 

                ANTI -FOSFATIDILSERINA (AFS)

 

                Segue mesmo raciocínio para ACA.  Porém um pequeno número de pacientes somente tem a apresentação AFL-AFS. Os quadros clínicos cursam com as mesmas características clínicas, e é muito comum o AFS  estar associado ao ACA e ACL.

 

                ANTI-TROMBINA III (AT III)

               

                A ATIII é um inibidor fisiológico da coagulação. De produção hepática é uma glicoproteína com o N-terminal rico em Lisina. Essa propriedade explica a sua grande afinidade pela Heparina. O conjunto ATIII-Heparina modifica a configuração es- pacial da AT III fazendo-a agir sobre as proteínas da coagulação inibidas pela AT III através da neutralização dos locos  serina-proteases que existem nos fatores de coagulação, bloqueando a reação em cascata que permite a transformação do Fibrinogênio em Fibrina. A principal ação da AT III é sobre a trombina, os Fatores Xa, IXa, plasmina, calicreína e alguns fatores do complemento  ligados ao Sistema de Coagulação.  A deficiência hereditária ou adquirida da AT III é causa de tromboses ou da ineficácia da ação da heparina.

 

                FATOR V DE LEIDEN

 

                Quando o gene Q506 do Fator V (Fator termo-lábil) sofre uma mutação, o Fator V passa a ser denominado Fator V de Leiden. É a alteração genética mais frequente ligada  à quadros  de Trombose Venosa Profunda.

                Aproximadamente 20% dos pacientes com trombose venosa profunda tem o Fator V de Leiden presente. Este índice chega a 5% no universo de pacientes com trombose venosa de fundo hereditário. Entre indivíduos brancos a sua freqüência alcança 5%, e é praticamente inexistente em negros e asiáticos. Indivíduos heterozigóticos para a mutação  apresentam risco de 5 vezes mais de desenvolver trombose venosa que a população geral. Esta mutação associada a outros fatores predisponentes torna este risco mais elevado.

 

               

               

                 FATOR VII

 

               

É muito possível que níveis elevados do Fator VII durante a gravidez possam estar associados a um maior ris- co de trombose, pelo aumento da persistência do fragmento 1+2 da Protrombina. Estudos tem demonstrado que portadores de alelos Arginina-Glutamina do Fator VII apresentam um aumento de 25% na concentração desse fator, com um aumento de 80% na probabilidade de um acidente fatal isquêmico, quando comparado com a população geral.

                                                                                                                                                                                           

                FATOR VIII

 

                Níveis elevados de Fatores da coagulação geralmente refletem a associação de fatores genéticos e/ou adquiridos. Os genes que codificam os grupos sangüíneos ABO e o Fator de Von Willebrand (FVW) atuam sobre os níveis do Fator VIII plasmático, porém há grupos familiares que apresentam níveis elevados do Fator VIII (acima de 150% de atividade) não associados  aos genes de ABO e FVW, indicando haver outros   componentes genéticos  ainda não descobertos. Níveis assim elevados representam um fator de risco de trombofilia significativamente  maior para trombose venosa (TEV), que na população geral.

 

Prevalência de Fatores Genéticos envolvidos nas Trombofilias:

                                           

Fatores de Risco

População em geral

Pacientes com TEV

Deficiência de ATIII

0,02 %

1,0 – 3,0 %

Deficiência de PC

0,4%

3,0 – 5,0 %

Deficiência de OS

< 0,01%

1,0 – 5,0 %

Fator V de Leiden

1,0 – 15,0 %

10,0 – 60,0%

Mutação da Protrombina

2,0 – 5,0 %

6,0 – 18,0 %

Hiper-Homocisteinemia

5,0 %

10,0 %

Níveis elevados de Fator VIII

11,0%

25,0 %

Fator XIII Val34Leu - protege TEV

10,0 %

1,0 %

 

                  FIBRINOGÊNIO

 

                Atualmente a solicitação do Fibrinogênio em laboratórios se resume na maioria dos casos para pesquisa de deficiências em hepatopatias. Por ser uma proteína de fase aguda, ainda é de difícil manipulação diagnóstica para casos de trombofilia, porém há muitos casos descritos de hiperfibrinogenemia familiar com quadros de TEV.

 

                  HOMOCISTEÍNA

 

                A Hiperhomocisteinemia é um fator muito estudado para TEV e sofre influências genéticas e ambientais, que associadas, interagem e determinam os níveis plasmáticos deste aminoácido. Algumas alterações da Homocisteína podem ser genéticas ou adquiridas. As causas adquiridas são:

                ¤ Deficiência de Vitamina B6                                                               ¤ Deficiência de Vitamina B12 -  4071257-5

                ¤ Associação dessas deficiências                                                                      ¤ Idade Avançada

                ¤ Insuficiência Renal Crônica                                                                              ¤ Terapia com anti-folatos.

                               Os defeitos genéticos são ligados às enzimas que atuam no metabolismo intracelular da Homocisteína, que são a Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR) e a Cistationina Beta-Sintetase (CBS), devido a uma série de mutações já determina- das e que só tem consequências clínicas no estado homozigótico, com quadro clínico complexo , com todos os apanágios de Homocis- tinúria do RN e primeira infância. Em contrapartida, com a raridade destes defeitos duas mutações da MTHFR e da CBS tem maior prevalência e são associadas à produção de uma proteína termolábil e a Hiper-homocisteinemia, que pode variar de leve a moderada, com discretas atuações em TEV, de forma isolada.                Considerando-se alterações ambientais, alimentares, etc, as variações genéticas heterozigóticas podem levar à Hiper-Homocisteinemia, que pode ser um fator predisponente para TEV. Dietas ricas em Metionina aumentam os níveis de Homocisteína. A Hiper-Homocisteinemia durante a gestação pode estar associada a defeitos do tubo neural fetal.  O uso de certas drogas como ciclosporina, corticosteróides, fenitoína, metotrexate, sulfametoxazol/trimetoprim podem elevar os níveis da Homocisteína. Doenças como a IRC e Hipotireoidismo também podem cursar com níveis elevados de Homocisteína.

 

                LIPOPROTEÍNA (a) – Lp(a)

 

                É uma lipoproteína com uma composição molecular muito aproximada da LDL.É formada por duas Apolipoproteínas: a Apo-B-100, que é o principal componente das LDL e VLDL, e a Apo(a), que por apresentar estruturalmente uma variabilidade  muito grande , pode muitas vezes interferir na sua determinação. Os níveis de Lp(a) são determinados geneticamente, havendo grande variação na população geral. A Lp(a) é um fator de risco independente para TEV e para doenças coronarianas.

                Níveis altos são encontrados na Pré-Eclâmpsia, perda recorrente de fetos, IRC, TEV, Diabetes (I ou II)  e hipotireoidismo.

 

                MUTAÇÃO  DO GENE G20210A DA PROTROMBINA.

 

                Esta mutação é associada à Hiperprotrombinemia, Hipertrombinemia e risco elevado de TEV. É encontrada em 1 a 3 % na população geral e em 6 a 8% dos pacientes com TEV. Assim esta mutação pode ser a 2ª anomalia genética mais frequente associada a Trombofilia. Somente por estudo gênico é possível estabelecer esta mutação.

 

                MUTAÇÃO DO GENE DA METILENOTETRAHIDROFOLATO REDUTASE

 

                A solicitação deste exame serve mais para diferenciar alterações primárias para a Hiper-Homocisteinemia, ou se negativo,

corroborar o diagnóstico de entidade secundária à esta alteração.

 

                PROTEÍNA C – PC

               

                A Proteína C (PC) é uma enzima , vitamina K-dependente, que tem a sua produção hepática e exerce um efeito inibitório sobre a cascata da coagulação, inativando os Fatores Va (a = ativado) e Fator VIII a. A Trombina transforma a PC em PCa (Proteína C ativada) , que se liga à Trombomodulina endotelial. Uma vez ligadas, faz com que a Trombina perca a habilidade de converter o Fibrinogênio em Fibrina, de converter o Fator VIII em Fator VIIIa e de ativar as plaquetas. Resumindo, a Trombina muda sua ação de um pró-coagulante para um inativador da coagulação. A ação inibitória da PC nos fatores Va e VIIIa é aumentada por meio de um co-Fator a Proteína S(PS), enzima plasmática, vitamina K-dependente. A remoção dos fatores V e VIII inibe a for- mação da Fibrina e da Trombina. A especificidade da PCa somente para as forma ativadas dos fatores V e VIII previne riscos de  sangramento, pois esses fatores em sua forma inativa não são consumidos. A PCa é inibida por pelo menos duas proteínas plasmá-

 

 

ticas : o inibidor da PC e a Alfa-1-Antitripsina. A deficiência congênita de PC é uma desordem hereditária autossômica domi- nante e está associada a TVP  recorrente (63%) e a embolia pulmonar (40%). A deficiência de PC responde por aproximadamente 10% de todos os casos de TVP recorrente ou embolia pulmonar. A deficiência de PC do Tipo I (quantitativa) mostra diminuição das concentrações do antígeno da PC, como também de seus níveis funcionais, e parece estar ligada à deleção do gene inteiro. A deficiên- cia de PC do Tipo II (qualitativa) é menos comum, sendo associada  a uma diminuição da função da PC, mas com concentração  normal do antígeno.

                Pacientes homozigóticos apresentam níveis praticamente indetectáveis e geralmente alcançam o óbito , sob um quadro de Púrpura Fulminante do RN, uma manifestação particularmente devastadora, caracteriza por extensas áreas de necrose cutânea,  juntamente com trombose cerebral e/ou da veia retiniana.  Pacientes heterozigóticos manifestam clinicamente trombose venosa e em geral se apresentam com níveis de 40 a 50% da PC. Pacientes em uso de doses terapêuticas de anticoagulantes orais têm concentra- ção plasmática de PC antígeno reduzida em 50%. Nesses casos, a atividade  funcional da coagulação está reduzida a menos de 25 % . Pacientes com deficiência de PC que usam anticoagulantes orais  terão valores ainda mais baixos. A concentração da PC pode cair até 25-40%, e a atividade de coagulação funcional pode baixar de 1 a 25%. Em geral, a deficiência de PC não deve ser avaliada  em pacientes submetidos a terapia com anticoagulantes orais. Para isso, a terapia precisa ser interrompida 2 semanas antes do teste.

                Embora várias anormalidades hereditárias das proteínas reguladoras da coagulação estejam  ligadas à tendência de trombótica familiar, a maioria das tromboses tem uma fisiopatologia multifatorial complexa. A contribuição laboratorial para o diagnósticos de eventos trombóticos  é mais claramente definida em casos de pacientes que tem anormalidades hereditárias.

                                                                                                                                                                                           

                PROTEÍNA S – PS

 

                Os estados de deficiência de PS se assemelham clinicamente aos da deficiência de PC. Quando homozigótica ocorre a Púrpura Fulminante Neonatal e  Coagulação Intravascular Disseminada. Nos casos heterozigóticos, em sido descritos episódios trombóticos venosos e embólicos e de Trombose Vascular Cerebral, especialmente quando associados a outros fatores de risco.

                A PS é também vitamina K-dependente, de produção hepática, mas também produzida pelas células endoteliais e megacariócitos , embora em menor quantidade. No plasma são encontrados duas formas de PS, a livre e a conjugada. A fração livre  corresponde a 40% da concentração plasmática  e é a forma funcionalmente ativa. Os outros 60% ficam conjugados a um dos componentes do complemento, a proteína C4b. Como já foi visto, age como co-fator da PCa, devido a inativação dos Fatores Va e VIIIa, na presença de fosfolipídios e cálcio plasmáticos.

                As deficiências da PS são classificadas em : Tipo 1 : deficiência quantitativa global, tanto da porção livre como da porção total. Tipo 2 : Deficiência qualitativa com quantidades normais ( molecularmente deficientes), e Tipo 3 : baixos níveis da fração livre. Ocorre em raros casos de uma mutação que resulta numa maior avidez na ligação com a proteína do Complemento - C4b (60% do total da Proteína S circulante).

                A PS é altamente termossensível. Quando determinada a deficiência laboratorialmente, devem ser excluídas causas de deficiências adquiridas, como deficiência de Vitamina K, Púrpura Trombocitopênica Idiopática, uso de anticoagulantes orais, hepatopatias, crises inflamatórias agudas, gravidez, TRH, Síndrome Nefrótica, Nefropatia diabética, IRC e fibrinólise ( com Lise das Euglobulinas positiva). Níveis elevados da atividade, geralmente ocorrem com o uso de Heparina e/ou presença de Anticorpos Antifosfolipídios (ACL e/ou ACA).  A Proteína S-Livre é a forma livre é tem as mesmas características do Proteína S total (acima), representa 40% do total da Proteína S circulante e é a única forma que exerce realmente, a atividade anticoagulante. Atualmente só utilizamos a Proteína S-livre, que é muito mais sensível e tem uma significância clínica maior.

 

                RESITÊNCIA À PROTEÍNA C ATIVADA – RPCa)             ( Ver Fator V de Leiden)

 

                A RPCa ocorre devido a uma alteração genética autossômica dominante, ligada ao gene do Fator V, onde ocorre uma troca de aminoácidos; Arginina pela Glutamina, exatamente no local onde o Fator Va é clivado pela PCa, tornando o Fator Va mutante (também chamado de Fator V de Leiden) resistente à sua inativação pela Proteína C ativada.

                Essa mutação resulta em um aumento importante do risco de trombose. Esse é o defeito mais frequente entre os pacientes com risco de trombose de etiologia genética. Se associado a outros fatores de risco, como gravidez, uso de contraceptivos orais, e idosos, o risco de tromboembolismo aumenta significativamente.

                Estatisticamente está presente em 5% da população caucasiana. Dentre os paciente com primeiro episódio de TEV, chega a 20% e, alcança 50% dos casos de familiares de trombofílicos. A frequência da RPCa chega a 10 vezes mais do que a soma da deficiências de PC , PS e Antitrombina III.  Um teste positivo deve ser confirmado através da pesquisa da mutação do Fator V de Leiden, que quando presente, caracteriza a alteração hereditária da RPCa, embora outras mutações mais raras tem sido descritas.

 

                ANTICORPOS ANTI-DIFOSFATIDILGLICEROL – VDRL

 

                Pacientes que apresentam reação positiva ao VDRL, sem história clínica e epidemiológica de sífilis, devem ser submetidos ao teste do FTA-ABS (Fluorescent Treponemal Antibodies – Absortion ), que é um teste em Imunofluorescência Indireta, que utiliza o corpo bacteriano do Treponema pallidum como substrato, após absorção do soro do paciente com antígenos solúveis do Treponema de Reiter (pool de Treponemas anaeróbios da cavidade oral) para se evitar reações cruzadas com outros treponemas. Quando o VDRL é reagente e o FTA-ABS é negativo ou não reagente, deve-se pensar na presença de reação falso-positivo-biológica, geralmente provocada pela presença, no soro do paciente, de anticorpos Antifosfolipídios (AFL), geralmente direcionados especificamente ao Difosfatidilglicerol ( matéria prima do VDRL), anticorpos anti-Cardiolipina ou associação destes anticorpos ligados à Síndrome de AFL.

 

                DÍMERO – D

 

                Aparentemente fora do contexto desses exames, o Dímero-D é um exame auxiliar na demonstração de processos tromboembólicos em atividade. Sua determinação é muito útil no diagnóstico da TVP e do TEP. A fibrinólise endógena resultante do tromboembolismo, agindo sobre a Fibrina formada no ambiente intravascular, leva a formação do Dímero-D, que é detectado a partir de uma hora após a formação de um trombo, e permanece elevado por pelo menos 7 dias. O Dímero-D pode ocorrer também após IM, sepses, neoplasias, pós-operatórios extensos, CIVD, Anemia Falciforme, principalmente nas Síndromes de Sequestração Esplênica, ICC e pneumopatias vasculares.